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    2019-03-05 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

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精准医疗与肿瘤个体化*ldquoDoctorshavealwaysrecognizedthateverypatientisunique,anddoctorshavealwaystriedtotailortheirtreatmentsasbesttheycantoindividualsYoucanmatchabloodtransfusiontoabloodtypemdashthatwasanimportantdiscoveryWhatifmatchingacancercuretoourgeneticcodewasjustaseasy,justasstandardWhatiffiguringouttherightdoseofmedicinewasassimpleastakingourtemperaturerdquoPresidentObama,January,PrecisionMedicine年月日奥巴马在白宫发表国情咨文时发起了ldquo精准医学倡议rdquo*Circulation():PrecisionMedicinefrombenchtoClinical基础研究临床研究临床前研究*分子诊断实验室检测的现状GeneReviews:截止年月已发现种基因疾病共有个检测涉及个基因目前全球已有个有资质的实验室在进行相关检测工作https:wwwgenetestsorg*现今医疗模式对疾病的分类未来精确医疗对疾病的分类精准医疗下疾病分类NEnglJMed:*精准医疗下诊疗方式的变化改变了以往的疾病分类今天的某种疾病可能成为一类疾病*精准医疗mdashmdash伴随您的一生孕前基因筛查产前筛查新生儿筛查疾病诊断、治疗、风险预测、预后个体化用药EricJTopol:IndividualizedMedicinefromPrewombtoTombcell*疾病的病因、发生与发展多基因复杂性疾病**串联质谱筛查遗传代谢性疾病LCMSMSScreeningforInbornErrorsofMetabolism(IEM)遗传代谢疾?。ㄏ忍煨源蝗毕荩┒辔セ蛞糯?。包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、线粒体疾病、溶酶体贮积症等先天性的代谢缺陷。遗传缺陷代谢紊乱有益物质无法吸收有害物质无法代谢**遗传代谢疾病的筛查诊断和研究方法LCMSMSGCMS**阳性案例分析mdash精氨酸、瓜氨酸血症由SLCA和ARG基因突变导致建议避免高精氨酸和瓜氨酸摄入保持低蛋白高热量的饮食控制血氨值*QuelleBrianBSpear,MargoHeathChiozzi,JeffreyHuff,ldquoClinicalTrendsinMolecularMedicine,Volume,Issue,May,PagesAlzheimer老年痴呆Cancer肿瘤=Drugdoesnotwork药物无效医疗市?。喝绾紊秆《砸┪镉行У娜巳??如何实施个性化的治疗?*精准医疗下治疗方案的变化*临床分子诊断与精准医疗病情观察临床分子诊断临床治疗打破传统医学模式可以预测的反应临床诊断尝试、更换药A确定、治疗*精准医疗的意义节约费用*精准医疗的意义时间就是生命*疾病年生存率肺癌结直肠癌慢性髓细胞样白血病(CML)心衰肾终末期疾病*肿瘤治疗手段手术治疗放射治疗化学治疗生物靶向治疗*NEnglJMed():基于体细胞基因组的药物治疗基于肿瘤细胞基因组的药物治疗肿瘤药物治疗策略预测药物毒副作用预测药物疗效*不同的肿瘤对应不同的药物会产生不同的疗效当前肿瘤内科治疗的疗效(一)*疾病常用药物可能达到的疗效绒癌ACD,FU,MTX,VCR,VLB以上病例长期完全缓解Burkitt淋巴瘤CTX,MTX,VCR以上完全缓解急性淋巴细胞白血病PDN,VCR,MPMTX,ASP,ADM完全缓解率生存期延长急性粒细胞白血病AraC,TG,ADM三尖杉酯碱完全缓解率慢性粒细胞白血病BUS,MP,HU靛玉红完全缓解慢性淋巴细胞白血病CLB,PDN,CTX临床改善可能延长生存期霍奇金病烷化剂VCR,VLB,PCB,ADM,PDN完全缓解率非霍奇金淋巴瘤烷化剂,VCR,VLBPDN,ADM,BLM,亚硝脲类完全缓解率当前肿瘤内科治疗的疗效(二)*疾病常用药物可能达到的疗效乳腺癌性激素,抗雌激素类,FU,MTXCTX,ADM,紫杉醇,泰索帝,Herceptin完全缓解率生存期延长睾丸肿瘤(生殖细胞)ACD,VCR,MTX,VLB,N甲,BLM,PDD完全缓解率大于前列腺癌雌激素有效率大于Wilms瘤ACD,VCR,烷化剂有效率大于联合放疗Ewing瘤CTX,ACD,VCR有效率大于联合放疗小细胞肺癌ADM,CTX,MTX,VP,CBP有效率大于联合放疗卵巢癌烷化剂,PDD,CBP,紫杉类有效率~多发性骨髓瘤MEL,N甲,CTX,BCNU,PDN,CLB完全缓解率~子宫内膜癌孕激素有效率~当前肿瘤内科治疗的疗效(三)*疾病常用药物可能达到的疗效肾上腺癌O,PrsquoDDD症状改善骨骼与软组织ACD,CTX,ADM有效率~肉瘤DTIC,VCR,VLB胃肠道癌FU,MeCCNU,MMC,ADM有效率左右黑色素瘤烷化剂DTIC,PDD,VCR,VLB有效率~头颈部肿瘤BLM,ADM,MTX,FU,CBP有效率~非小细胞肺癌烷化剂MTX,PDD,ADM,IFO,NVB有效率宫颈癌烷化剂MTX,FU有效率肿瘤mdashmdash药物mdashmdash疗效传统的模式*肿瘤mdashmdash药物基因mdashmdash疗效医生的改变*FDA与肿瘤药物相关的分子标签来源于美国FDA网站*GeneticMarkerApplicationDrugBCRABLPhCMLPhALLImatinib,dasatinib,nilotinibBCRABLTIResistancetoantiBCRABLagentsImatinib,dasatinib,nilotinibBRAFVEMetastaticmelanomaVemurafenibBRCAMetastaticovariancancerandbreastcancerwithBRCAmutationsOlaparib,veliparib,iniparibKITKit(CD)positivemalignantGISTImatinibEGFRLocallyadvanced,unresectable,ormetastaticNSCLCErlotinib,gefitinibEGFRTMResistancetoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsinadvancedNSCLCErlotinib,gefitinibEMLALKALKkinaseinhibitorformetastaticNSCLCwiththisfusiongeneCrizotinibHERamplificationHERpositivebreastcancerormetastaticgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinomaTrastuzumabKRASResistancetoEGFRantibodiesinmetastaticcolorectalcancerCetuximab,panitumumabPMLRARAcutepromyelocyticleukemiaATRA,arsenictrioxideTPMTDeficiencyisassociatedwithincreasedriskofmyelotoxicityMercaptopurine,zathioprineUGTAHomozygosityforUGTAlowastisassociatedwithriskoftoxicityIrinotecan肿瘤相关药物基因检测*疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义非小细胞肺癌吉非替尼(易瑞沙)埃罗替尼(特罗凯)EGFR基因突变、、、外显子、野生型疗效差、突变型疗效显著增加、Exon中密码子发生突变可能出现继发性耐药KRAS基因突变、、密码子、野生型疗效较好、突变型疗效显著降低结肠直肠癌西妥昔单抗(爱必妥)帕尼单抗(维克替尼)KRAS基因突变、、密码子、野生型疗效较好、突变型疗效显著降低BRAF基因突变、、密码子、野生型疗效较好、突变型疗效显著降低PIKCA基因突变、外显子、野生型疗效较好、突变型疗效显著降低慢性髓性白血病伊马替尼(格列卫)CKIT基因突变、、、外显子、野生型疗效差、突变型疗效显著增加、Exon突变有效率最高PDGFRA基因突变、外显子、野生型疗效差、突变型疗效显著增加、Exon中DV突变可能出现原发性耐药*疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义肾细胞癌索拉菲尼舒尼替尼PDGFRmRNA表达PDGFR高表达患者能明显提高生存率VEGFRmRNA表达VEGFR高表达患者能明显提高生存率结直肠癌贝伐单抗VEGFmRNA表达VEGF高表达患者能明显提高生存率VEGFRmRNA表达VEGFR高表达患者能明显提高生存率乳腺癌曲妥珠单抗(赫赛?。├撂婺酘ER基因扩增HerHER基因高表达疗效好低表达疗效差PIKCA基因突变、外显子PIKCA基因野生型患者疗效较好PIKCA基因突变性患者疗效显著降低非小细胞肺癌克唑替尼EMLALK融合基因EMLALKALK基因表达患者疗效较好慢性粒细胞白血病格列卫ABL突变密码子慢性粒细胞白血病患者中ABL基因野生型患者疗效较好TI突变型患者疗效显著降低*疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、头颈癌、宫颈癌等铂类药物ERCCmRNA表达水平ERCCERCC高表达型患者铂类药物化疗疗效差BRCAmRNA表达水平BRCABRCA高表达型患者铂类药物化疗疗效差卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、复发非何金氏淋巴瘤等长春花碱紫杉醇TUBBmRNA表达水平TUBBTUBB高表达型患者化疗疗效差STMNmRNA表达水平STMNSTMN高表达型患者化疗疗效差小细胞肺癌恶性淋巴瘤恶性生殖细胞瘤白血病等依托泊苷TOPAmRNA表达水平TOPATOPA高表达型患者化疗疗效较好低表达有较强的耐药性大肠癌伊立替康UGTA*多态性GAAA型比GA型、GG型副作用增强UGTA*多态性TATA型比TA型副作用强胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等吉西他滨(健择)RRMmRNA表达水平RRMRRM高表达型患者化疗有较强的耐药性*疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义消化系统癌(食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌)、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等FUDPD*AGAAA型比GA型、GG型副作用增强可能致死DPD*ATCCC型比TC型、TT型副作用增强TSUTRRR和RR型敏感性高于RR型TSUTRbp和bp基因型化疗有效率显著高于bp基因型TYMSmRNA表达水平TYMSTYMS低表达患者化疗疗效较好恶性胸膜间皮瘤、乳腺癌、肺癌、结、直肠癌、胰腺癌、头颈部癌和膀胱癌等培美曲赛TSTSrsquoUTRRR和RR型敏感性高于RR型TSTSrsquoUTRbp和bp基因型化疗有效率显著高于bp基因型TYMSmRNA表达水平TYMSTYMS低表达患者化疗疗效较好急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤等甲氨蝶呤MTHFR基因多态性CTTT型比CC型、TC型化疗毒副作用更大ASCO发布癌症易感性的遗传和基因组检测声明ASCO:癌症遗传易感性的个体的识别和管理是肿瘤治疗的核心要素。建议:关注胚系突变对体细胞突变的影响根据患者偏好进行检测前遗传知识教育(知情同意、检测风险、检测限制等)若患者拒绝进行胚系突变的检测可仅对体细胞突变进行检测和报告**ASCO发布癌症易感性的遗传和基因组检测声明对癌症易感性的多基因Panel检测多基因Panel检测还将在相当比例的病人中确定未明确意义的变异(VariantsofUncertainSignificance)同样存在风险(给受检者带来心理负?;虿皇实钡囊搅聘稍ぃ┗蚣觳獾闹柿勘Vそ惺识鹊募喙芑虮湟炜夤蚕碇琢鲅ёㄒ到逃琢鲅Ъ?、癌症风险评估的其他医疗专业人士与遗传易感性个体癌症管理机构的继续教育。癌症风险评估服务要求结合肿瘤学、药物遗传学、遗传咨询和其它可能的学科。如何适当的进行癌症遗传检测服务*高通量测序的检测技术路线如下:主要包括了构建文库模板制备上机测序和数据分析。IonTorrent平台是基于半导体技术的台式高通量测序仪。该平台使用了一种布满小孔的高密度半导体芯片一个小孔就是一个测序反应池孔底部带有感应器。当DNA聚合酶把核苷酸聚合到延伸的DNA链上时会释放出一个氢离子反应池中的PH发生改变位于池下的离子感受器就会感受到信号把化学信号直接转化为数字信号从而读出DNA序列。与其它新一代测序仪相比IonTorrent平台不需要激发光、CCD成像仪及荧光标记能直接并快速ldquo读rdquo出DNA序列具有简单、快速、准确、灵活和低成本等显著优势是中等规模测序项目的最佳选择?;蠡蚰壳坝涤惺ㄖ械屯康腎onTorrentPGMSystems和中高通量的IonTorrentProtonSystems。IonAmpliSeqtradeExomeRDYKit适用于人类全外显子序列的富集通过在外显子区域设计引物并进行PCR扩增构建测序文库利用IonProton平台测序来实现人类全外显子测序。该Kit共设计了近对引物并将引物干粉分装在孔板上的个孔位中通过个孔位同时的PCR可以实现个全外显子文库的构建相对芯片杂交捕获的外显子建库方法而言该Kit仅需小时即可完成文库的构建人工操作约min建库样品起始量为ng是一种快速、简便、精确的全外显子文库构建方法。IonAmpliSeqtradeExomeRDYKit首先对样品DNA进行PCR反应扩增得到外显子序列再利用核酸外切酶消化扩增引物得到的平末端产物与Proton接头连接AmpureXP磁珠纯化后即可得到测序文库。该文库通过qPCR定量后可用IonProton平台进行测序。建库流程如下图所示:应用于NGS的文库构建主要包括个步骤)片段化)富集)克隆生DNA片段化和连接构建文库之前需要对gDNA进行片段化??梢杂糜贒NA片段化的方法包括超声、雾化、酶切等。建库前的gDNA需要事先采用AA或荧光染料进行浓度和纯度分析进行凝胶电泳分析是否已经发生降解DNA电泳时条带已经明显弥散(smearing)、或者呈现凋亡特征性的梯形DNA片段特征都不适于再进行下游处理。Iontorrent的基本原理是:在半导体芯片的微孔中固定DNA链随后依次掺入ACGT。随着每个碱基的掺入释放出氢离子在它们穿过每个孔底部时能被检测到通过对H的检测实时判读碱基。在半导体芯片微孔里DNA聚合酶以单链DNA为模板按碱基互补原理合成互补的DNA链。DNA链每延伸一个碱基时就会释放一个质子导致局部pH值变化。IonTorrent半导体测序芯片的每个微孔里微球表面含有大约万个DNA分子拷贝。测序时一个个核苷酸分子连续流过芯片微孔。如果核苷酸与特定微孔中的DNA分子互补则该核苷酸被合成到DNA分子中并且释放氢离子该孔溶液的PH发生变化。离子传感器检测到PH变化后即刻便从化学信息转变为数字电子信息。如果DNA链含有两个相同的碱基则记录电压信号是双倍的。如果碱基不匹配则无氢离子释放也就没有电压信号的变化。这种方法属于直接检测DNA的合成因少了CCD扫描荧光激发等环节几秒钟就可检测合成插入的碱基大大缩短了运行时间。微孔中有IonSphereTM微粒微粒上含有DNA模板结合一个核苷则释放一个质子导致微孔中pH变化。感知层检测pH变化并将化学信号转换成数字信号。**检测方法的完善精准医学的必备条件*优点技术要求低操作简单价格便宜应用Y染色体微缺失性别基因鉴定HLA低分辨helliphellip特征遗传标记或有或无的检测平台主要设备定性PCR仪器台电泳仪套凝胶成像仪台检测平台定性PCR技术平台*检测平台实时荧光PCR提取肿瘤组织DNA病理学评估每个DNA样本均加到几个独立的试管中并放入实时PCR仪器PCR反应耗时约分钟突变与对照的反应进行比较以完成分析?????优点灵敏度高特异性高操作简便不易污染适合标准化局限性:不能检测未知突变**基因芯片(固相芯片)优点:结合了PCR、核酸杂交及荧光技术的优点检测速度快、高通量、灵敏度高、易于实现高通量检测获取信息量大液态芯片还具有低成本、准确性高、重复性好、线性范围广、无需洗涤、既能检测核酸又能检测蛋白等优点局限性:需使用专门的设备制备、检测数据量大分析复杂不能检测未知突变评价:高密度芯片适合用于科研初筛试验等精确测定仍需测序技术辅助应用:多种病原体同步检测、大规模药筛、表达谱分析基因芯片检测平台基因芯片*优点结果准确、特异性好、定位准确可通过在同一个核中显示不同的颜色可同时检测多种序列应用白血病骨髓染色体融合基因标记检测唐氏高风险孕妇羊水非整倍体分析外周血染色体平衡易位核型分析胚胎植入前产前检查(PGSPGD)平台主要设备莱卡染色体图像扫描分析系统台荧光显微镜台检测平台FISH和染色体分析平台融合基因*检测平台Sanger测序优点:实验结果判断直观相对ldquo金标准rdquo。能同时检测已知和未知突变位点缺点:直接测序法的灵敏度较低肿瘤比例至少实验周期较长*检测平台下一代测序(NGS)NGS:高通量测序HighthroughputSequencing优势:高通量、低成本、速度快*优势:高通量、低成本****样本采集患者筛选患者信息采集标本采集、运送、保存不合格标本处理模板的提取标本处理及测序实验室设计(分区、温湿度等)试剂、仪器的选择SOP实验人员选择室内质控和室间质评报告审核及后续数据审核临界阳性标本处理其他染色体异常处理CNV判断及处理遗传咨询与随访分析中分析后分析前质量控制*年NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology*AcuteLymphoblasticLeukemiaBasalCellSkinCancerAcuteMyeloidLeukemiaDermatofibrosarcomaProtuberansAnalCarcinomaMerkelCellCarcinomaBladderCancerSquamousCellSkinCancerBoneCancerNonSmallCellLungCancerBreastCancerOccultPrimaryCentralNervousSystemCancersOvarianCancerCervicalCancerPancreaticAdenocarcinomaChronicMyelogenousLeukemiaPenileCancerColonCancerProstateCancerRectalCancerSmallCellLungCancerEsophagealandEsophagogastricJunctionCancersSoftTissueSarcomaGastricCancerTesticularCancerHeadandNeckCancersThymomasandThymicCarcinomasHepatobiliaryCancersThyroidCarcinomaHodgkinLymphomaUterineNeoplasmsKidneyCancerNeuroendocrineTumorsMalignantPleuralMesotheliomaNonHodgkin#sLymphomasMelanomaMyelodysplasticSyndromesMultipleMyelomaSystemicLightChainAmyloidosisWaldenstroumlm#sMacroglobulinemiaLymphoplasmacyticLymphoma年EGFR和ALK不同时检测EGFR和ALK不推荐用于常规检测非小细胞肺癌基因检测的变化EGFR:首选TKIs~突变率ALK:当TKIs无效但ALK阳性时(突变率)使用克唑替尼*非小细胞肺癌基因检测的变化*非小细胞肺癌基因检测的变化*肺癌发生的分子机制肿瘤增殖通路异?;罨疎GFRHER基因ALKEML基因CMet基因CKit基因Ras基因(Kras)细胞周期素(CCNs)增殖细胞核抗原(PCNA)与Ki肿瘤侵袭与转移通路粘连分子基质金属蛋白酶(MMPs)肿瘤凋亡通路受阻P基因Bcl基因肿瘤生长抑制通路受阻CIPKIP基因INK基因Rb基因肿瘤血管生成通路血管生成因子(VEGF)微血管密度肺部肿瘤学上??蒲Ъ际醭霭嫔缒暝碌谝话?IntJMolSci():ModPathol():NCCN明确提出EGFR基因突变检测与靶向药物治疗的敏感性敏感:Exon突变Exon缺失Exon突变Exon突变耐药:ExonTM突变插入突变*选择方法实时荧光PCR(个商用试剂)标本类型:肿瘤组织(新鲜组织石蜡包埋组织)人EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法)第号北京雅康博生物科技有限公司EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法)第号北京金菩嘉医疗科技有限公司人EGFR基因突变检测试剂盒(TaqmanARMS法)第号为真生物医药科技有限公司人类EGFR基因种突变检测试剂盒(荧光PCR法)第号厦门艾德生物医药科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法)第号武汉海吉力生物科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法)第号无锡锐奇基因生物科技有限公司EGFR基因突变检测试剂盒(等位基因特异扩增荧光PCR法)第号RocheDiagnosticsGmbH人EGFR基因突变检测试剂盒(PCR荧光探针法)第号上海源奇生物医药科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(PCR荧光探针法)第号武汉友芝友医疗科技有限公司人类EGFR基因突变检测试剂盒(蝎形探针ARMS荧光PCR法)第号QIAGENManchesterLtd*肿瘤靶向药物分子诊断mdash肺癌(荧光PCR法)EGFR基因建议使用酪氨酸激酶抑制剂突变型野生型不建议使用酪氨酸酶抑制剂治疗*胶质瘤的分子发病机制ArchPatholLabMed:ndashBRAF基因融合、IDH突变、pq缺失导致脑胶质瘤的发生发展*脑胶质瘤诊疗临床指南*pq判断预后pq判断预后pq用于肿瘤分型MGMT甲基化指导TMZ使用pq、IDH用于特定低级别肿瘤风险评估pq判断预后pq用于肿瘤分型MGMT甲基化指导TMZ使用pq、IDH用于所有低级别肿瘤风险评估肿瘤分型进一步细化分子靶标空白以前脑胶质瘤分子靶标指导风险评估、预后和治疗的发展历程主要更新的内容是肿瘤风险预测、诊断和预后评估靶标*一、少突神经胶质瘤、间变性星状细胞瘤风险评估与预后预测近年指南变更*低风险特征:p和q共缺失伴有IDH或IDH基因突变高风险特征:p或q只有一个缺失或无缺失不伴有IDH或IDH基因突变p和q检测判断预后年version成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤少突胶质细胞瘤风险评估*低风险特征:p和q共缺失伴有IDH或IDH基因突变高风险特征:p或q只有一个缺失或无缺失不伴有IDH或IDH基因突变p和q检测判断预后年version成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤少突胶质细胞瘤风险评估*低风险特征删除内容:p和q共缺失伴有IDH或IDH基因突变高风险特征删除内容:p或q只有一个缺失或无缺失不伴有IDH或IDH基因突变新增:在所有低级别脑胶质瘤p和q共缺失伴有IDH或IDH基因突变为低风险特征p或q仅一个缺失或无缺失不伴有IDH或IDH基因突变为高风险特征p和q检测判断预后年version成人低级别浸润性星形细胞瘤少突胶质细胞瘤风险评估方案简化成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤少突胶质细胞瘤风险评估**二、间变性星型细胞瘤和神经母细胞瘤分型和治疗近年指南变更*替莫唑胺治疗应检测MGMT甲基化阳性推荐使用按KPS评分分类ge按KPS评分分类年version胶质母细胞瘤*按KPS评分分类ge按KPS评分分类替莫唑胺治疗应检测MGMT甲基化阳性推荐使用胶质母细胞瘤按pq缺失状态进行分型年version胶质母细胞瘤*增加了年龄的分类岁人群增加了年龄的分类岁人群替莫唑胺治疗应检测MGMT甲基化阳性推荐使用按KPS评分分类ge按KPS评分分类按KPS评分分类ge按KPS评分分类替莫唑胺治疗检测MGMT甲基化阳性可使用替莫唑胺治疗检测MGMT甲基化阳性可使用胶质母细胞瘤按pq缺失状态进行分型年version胶质母细胞瘤MGMT甲基化指导TMZ的临床使用范围扩大*脑胶质瘤类型与分子靶标的关系*肿瘤类型WHO分级BRAF突变pq缺失IDH突变MGMT启动子甲基化q缺失或PTEN突变EGFRVEGFR过表达纤维状星形细胞瘤I~少突神经胶质瘤II~~~间变型少突神经胶质瘤III~~弥散型成胶质细胞瘤II~~间变性成胶质细胞瘤III~继发性胶质母细胞瘤IV~~~原发性胶质母细胞瘤IV~分子病理诊断的价值诊断诊断预后预测诊断预后预后预测预后诊断预测脑胶质瘤分子靶标检测的临床意义*风险预测诊断化疗疗效预后预测高低良好较差良好较差pq单或不缺双缺II、III型双缺单或不缺MGMT阳性阴性MGMT表达低表达高表达IDH野生型突变型突变野生型*建立方法pq缺失(PCR凝胶电泳)IDH突变(PCR测序)MGMT突变(PCR凝胶电泳)*例:脑胶质瘤基因检测本科室项目开展情况*检测靶标检测手段检测例数阳性例数IDHSanger测序IDH突变例IDH突变例pq缺失PCR微卫星技术单缺失例双缺失例MGMT甲基化甲基化特异性PCR(MSP)肿瘤靶向药物分子诊断mdashpq等位基因杂合性缺失检测pq等位基因杂合性缺失检测星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤低风险pq缺失p或q单缺失或不缺失星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤高风险化疗效果较好*肿瘤靶向药物分子诊断mdashMGMT基因甲基化检测MGMT基因甲基化检测提示从替莫唑胺治疗中受益甲基化未甲基化提示可能从替莫唑胺治疗中不受益*肿瘤靶向药物分子诊断mdashIDHIDH基因突变检测IDHIDH基因突变检测星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤低风险突变未突变星形胶质细胞瘤或少突神经胶质瘤高风险预后差*乳腺癌分子靶标检测*靶向治疗内分泌治疗常规化疗预后评价风险评估HERER、PR、BRCAOncotypeDXtest基因或Mammostrattest基因ATM,BRCA,BRCA,CDH,CHEK,PALB,PTEN,STK,TP,MLH,MSH,MSH,PMSEPCAM,BARD,BRIP,PALB,RADC,RADD靶向治疗时需检测HER基因若不适合使用靶向药物选择内分泌治疗需要检测ER、PR采用常规化疗药物是选择检测基因或基因的表达有利于选择化疗药物同时有利于预测复发的风险怀疑为遗传性乳腺癌或需要预防性切除卵巢或乳房的检测ATM,BRCA等基因《纽约时报》(theNewYorkTimes)*大家都熟知安吉丽娜朱莉她是好莱坞的著名女星六个孩子的母亲布拉德彼特的妻子。在年她在纽约时报上宣布自己接受了预防性的双侧乳房切除手术并于年宣布已经切除了双侧卵巢和输卵管那么是什么样的原因让她做出这样的抉择那就要从安吉丽娜朱莉的家族史说起了。*《纽约时报》(theNewYorkTimes)*正因为这样的家族遗传背景安吉丽娜朱莉选择进行了全基因组的测序并发现自己携带了BRCA基因的突变使得自己患乳腺癌的风险高达卵巢癌的风险高达于是安吉丽娜朱莉觉得进行降低风险治疗即切除双侧乳房和卵巢及输卵管。*BRCA基因突变的临床意义:治疗指导可以用于用药指导、早发现早治疗、预防性治疗等。复发预测预测年累积复发风险对侧复发风险风险预测和预防指导早期筛查和早期预防能够降低乳腺癌的发病率和死亡率。BRCA基因突变检测的挑战检测范围广:BRCA基因长度长覆盖基因全外显子及内含子拼接区突变种类多散在分布于基因各外显子和拼接区存在未知与低频突变(与中国密切人群相关的突变位点尚未明确)存在大的基因重排高通量测序背景知识APopulationBasedStudyoftheRiskofSecondPrimaryContralateralBreastCancerAssociatedwithCarryingamutationinBRCAorBRCAGynecolOncolJan():TheriskofovariancancerafterbreastcancerinBRCAandBRCAcarriers*背景知识BRCA基因突变存在于:的乳腺癌的卵巢癌的遗传性乳腺癌患者的乳腺癌和卵巢癌高发家族患者在新英格兰医学杂志和naturegenetics上也分别对BRCA基因进行了一系列的研究数据显示BRCA基因突变存在于的乳腺癌中更值得注意的是有的乳腺癌和卵巢癌高发家族患者存在这一突变另外当存在BRCA突变时岁患有乳腺癌的风险高达BRCA基因的突变还与其他的癌症相关*另外在新英格兰医学杂志和naturegenetics上也分别对BRCA基因进行了一系列的研究。其实一项数据就显示BRCA基因突变存在于的乳腺癌中更值得注意的是有的乳腺癌和卵巢癌高发家族患者存在这一突变。另外当存在BRCA突变时岁患有乳腺癌的风险高达BRCA基因的突变还与其他的癌症相关。*风险预测和预防指导ScreeningWomenatIncreasedRisk既往有乳腺癌病史的或岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌年风险大于的或曾经接受过放射性治疗的患有小叶原位癌或存在易感基因突变的如BRCA不同人群如何筛查?*另外对于高风险的这部分人群有另外的筛查方式在岁前就。。。这类高风险人群是指:既往有乳腺癌病史的或岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌年风险大于的或曾经接受过放射性治疗的患有小叶原位癌或存在易感基因突变的如BRCA*美国国家综合癌症网络(NCCNreg)由个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织旨在全心致力于对癌症患者医疗管理品质及效率的提升。NCCN提供给医疗保健系统决策者极具价值之重要资讯《NCCN肿瘤学临床实践指南》为全球肿瘤临床应用最广的指南。*病史及体格检查无症状及体格检查阴性一般风险风险增高:既往有乳腺癌病史或岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌年风险ge基于大量家族史评估模型定义女性终生风险>曾患小叶原位癌患者岁以前曾接受过放射性治疗家族史或已知遗传倾向(建议遗传咨询)年龄gey年龄gey但<y有症状及体格检查阳性评估风险、每年临床乳腺检查一次、定期乳房自检、每年临床乳腺检查一次、每年一次乳腺X线检查、定期乳腺自检乳腺癌筛查和诊断、每年一次乳腺X线检查每个月临床乳腺检查、定期乳房自检、考虑风险降低治疗、从岁开始考虑每年一次胸部MRI检查、岁开始每个月临床乳腺检查、岁开始每年一次乳腺X线检查胸部MRI检查、定期乳腺自检Version根据症状和体征*乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*病史及体格检查无症状及体格检查阴性一般风险风险增高:既往有乳腺癌病史或岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌年风险ge基于大量家族史评估模型定义女性终生风险>曾患小叶原位癌或乳腺导管小叶非典型增生患者岁以前曾接受过放射性治疗家族史或已知遗传倾向(建议遗传咨询)年龄gey年龄gey但<y有症状及体格检查阳性评估风险、每年临床乳腺检查一次、定期乳房自检、每年临床乳腺检查一次、每年一次乳腺X线检查、定期乳腺自检乳腺癌筛查和诊断、每年一次乳腺X线检查每个月临床乳腺检查、定期乳房自检、考虑风险降低治疗、从岁开始考虑每年一次胸部MRI检查Version见NCCN临床实践指南:遗传家族高风险评估乳腺癌和卵巢癌根据症状和体征*乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*病史及体格检查无症状及体格检查阴性一般风险风险增高:既往有乳腺癌病史或岁以上通过Gail模型评估发现浸润性乳腺癌年风险ge基于大量家族史评估模型定义女性终生风险>基于小叶原位癌或乳腺导管小叶非典型增生病史终生风险>患者岁以前曾接受过放射性治疗家族史或已知遗传倾向(建议遗传咨询)年龄gey年龄gey但<y有症状及体格检查阳性评估风险、每年临床乳腺检查一次、定期乳房自检、每年临床乳腺检查一次、每年一次乳腺X线检查、定期乳腺自检乳腺癌筛查和诊断、每年一次乳腺X线检查每个月临床乳腺检查、定期乳房自检、考虑风险降低治疗、从岁开始考虑每年一次胸部MRI检查Version见NCCN临床实践指南:遗传家族高风险评估乳腺癌和卵巢癌根据症状和体征*乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*遗传性风险评估的原则原则:强烈建议进行了基因检测且结果报告后检测前需要咨询全面的家族史患者癌症风险评估常规的鉴别诊断(排除其他继发疾?。┘觳夂笮枰致塾幸庖宓慕峁⑼萍鲆搅乒芾硌≡穸杂蟹缦盏募彝コ稍苯屑觳庾⒁馐孪睿航ㄒ橛τ糜谟懈叻缦盏母鎏寤蚣彝ダ方沂疽糯┲⒁赘行缘被虿馐钥梢猿浞纸馐头⒉≡虻那榭龅奔觳饨峁兄谡锒匣蚨曰颊叩囊搅坪褪质豕芾泶胧┯兄傅甲饔媒邮展撬枰浦驳幕颊卟唤ㄒ槭褂猛ü庵苎涂谇幌赴崛〉腄NA应当选用纤维母细胞中提取的DNA进行检测如果没有可以考虑口腔细胞但可能存在污染综合的遗传学检测应当包含大范围基因组重排的完整测序和检测对于BRCA这类基因检测不建议使用于岁以下的人群*进行基因检测也有其原则及注意事项。*遗传家族高风险评估乳腺癌和卵巢癌Version进一步遗传性风险评估的标准乳腺癌患者未患癌乳腺癌家族史早发乳腺癌(临床ley研究ley或ley岁以下三阴乳腺癌(ER,PR,HER)一个个体有两个乳腺癌原发灶在任何年龄发生乳腺癌且:ge一个直系血亲在ley时患乳腺癌ge一个直系血亲在任何年龄时患上皮性卵巢癌ge两个直系血亲在任何年龄时患乳腺癌或胰腺癌母方或父方单边家族成员患有乳腺癌同时伴有如肉瘤甲状腺癌子宫内膜癌肾上腺皮质癌胰腺癌脑瘤弥漫性胃癌皮肤表现或畸形巨头白血病淋巴瘤(早期发?。┞殉舶┠行匀橄侔┠阜交蚋阜降ケ呒易逡桓龌蛄礁龈鎏逵辛礁鲆陨先橄侔┰⒃钅阜交蚋阜降ケ呒易逡桓龈鎏逵幸桓鲆陨下殉舶┰⒃钜患痘蚨堆自趌ey母方或父方单边家族成员患有乳腺癌同时伴有如肉瘤甲状腺癌子宫内膜癌肾上腺皮质癌胰腺癌脑瘤弥漫性胃癌皮肤表现或畸形巨头白血病淋巴瘤(早期发?。┘易逵幸阎娜橄侔┌┲⒁赘谢蛲槐淠行匀橄侔┳锏酵萍龅淖ㄒ蛋┲⒁糯Щ菇徊狡拦?乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*遗传家族高风险评估乳腺癌和卵巢癌Version进一步遗传性风险评估的标准乳腺癌患者未患癌乳腺癌家族史家族有已知的乳腺癌癌症易感基因突变早发乳腺癌(临床ley研究ley或ley岁以下三阴乳腺癌(ER,PR,HER)一个个体有两个乳腺癌原发灶在任何年龄发生乳腺癌且:ge一个直系血亲在ley时患乳腺癌ge一个直系血亲在任何年龄时患上皮性卵巢癌ge两个直系血亲在任何年龄时患乳腺癌或胰腺癌有三个以上的家族成员患有如肉瘤甲状腺癌前列腺癌(Gleason评分ge)肾癌胃肠错构息肉子宫内膜癌肾上腺皮质癌胰腺癌脑瘤弥漫性胃癌皮肤表现或畸形巨头白血病淋巴瘤(早期发?。┙笮月殉舶┠行匀橄侔┠阜交蚋阜降ケ呒易逡桓龌蛄礁龈鎏逵辛礁鲆陨先橄侔┰⒃钅阜交蚋阜降ケ呒易逡桓龈鎏逵幸桓鲆陨下殉舶┰⒃钜患痘蚨堆自趌ey有三个以上的家族成员患有如肉瘤甲状腺癌前列腺癌(Gleason评分ge)肾癌胃肠错构息肉子宫内膜癌肾上腺皮质癌胰腺癌脑瘤弥漫性胃癌皮肤表现或畸形巨头白血病淋巴瘤(早期发?。┘易逵幸阎娜橄侔┌┲⒁赘谢蛲槐淠行匀橄侔┳锏酵萍龅淖ㄒ蛋┲⒁糯Щ菇徊狡拦?乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*达到遗传性乳腺癌和卵巢癌标准时已知遗传性BRCA的有害突变为特定家族突变推荐BRCA检测Version遗传家族高风险评估乳腺癌和卵巢癌风险评估和咨询:社会心理评估和支持风险咨询健康教育基因检测知情同意未知遗传性BRCA突变考虑全方位的BRCA检测并检测高度怀疑突变的家族成员未检测家族性BRCA突变阳性家族性BRCA突变阴性未检测发现突变未发现突变发现未知明确意义的变异提供研究和个性化建议根据个人和家庭的历史进行HBOC综合征管理肿瘤筛查进行HBOC综合征管理*乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*达到遗传性乳腺癌和卵巢癌标准时已知遗传性BRCA的有害突变为特定家族突变推荐BRCA检测Version遗传家族高风险评估乳腺癌和卵巢癌风险评估和咨询:社会心理评估和支持风险咨询健康教育基因检测知情同意未知遗传性BRCA突变考虑全方位的BRCA检测并检测高度怀疑突变的家族成员在适合的情况下考虑多基因检测未检测家族性BRCA突变阳性家族性BRCA突变阴性未检测发现突变未发现突变发现未知明确意义的变异提供研究和个性化建议根据个人和家庭的历史见多基因检测进行HBOC综合征管理肿瘤筛查进行HBOC综合征管理※基于NGS技术结合特定家族癌症表型或多重表型设计适合的基因Panel对遗传性癌症进行多基因的检测?;诙嗷蚣觳饨峁娜橄俸吐殉舶┕芾?乳腺导管非典型增生(ADH)、乳腺小叶非典型增生(ALH)*复发风险评估乳腺癌基因表达检测临床意义:乳腺癌患者的复发风险和化疗获益程度是不同的基因检测可以预测早期乳腺癌患者的化疗获益和年内的远期复发风险。*说到风险评估当然还需要提到的是乳腺癌基因表达检测的复发风险评估。由于乳腺癌患者的复发风险和化疗获益程度是不同的因此基因检测可以预测早期乳腺癌患者的化疗获益和年内的远期复发风险。*BRISK复发风险评估NCCN也推荐了基因RTPCR检验的应用。*NCCN也推荐了基因RTPCR检验的应用。建议如下:*复发风险评估乳腺癌基因表达检测NCCN:基因检测推荐用于系统性辅助化疗方案的选择适用病人包括淋巴结阴性激素受体阳性HER阴性肿瘤组织大小在cm之间中低分化未知特征或肿瘤组织大于cm。ASCO:基因检测推荐用于评估临床诊断为雌激素受体阳性(ER)、淋巴结阴性(N)的乳腺癌患者的复发风险以及他莫西芬的疗效患者在接受他莫西芬治疗后如果疗效显著可以考虑不再进行额外的辅助化疗。*NCCN:基因检测推荐用于系统性辅助化疗方案的选择适用病人包括淋巴结阴性激素受体阳性HER阴性肿瘤组织大小在cm之间中低分化未知特征或肿瘤组织大于cm。另外ASCO指出:基因检测推荐用于评估临床诊断为雌激素受体阳性(ER)、淋巴结阴性(N)的乳腺癌患者的复发风险以及他莫西芬的疗效患者在接受他莫西芬治疗后如果疗效显著可以考虑不再进行额外的辅助化疗*复发风险评估乳腺癌基因表达检测增殖组KiSTKSurvivinCyclinBMYBL检测乳腺癌肿瘤组织中个不同基因的表达水平个乳腺癌相关基因和个参考基因判读标准()()RS复发风险较低请谨慎选择化疗()RS复发风险为中等在考虑是否化疗时必须结合其他临床因素()RS复发风险较高化疗获益较大。侵袭组StromolysinCathepsinLHER组GRBHER雌激素组ERPRBclSCUBE参考基因组BetaactinGAPDHRPLPOGUSTFRC其他基因组BAGGSTMCD计算公式:RS=timesHERgroupscoretimesERgroupscoretimesproliferationgroupscoretimesinvasiongroupscoretimesCDtimesGSTMtimesBAG*该风险评估检测乳腺癌肿瘤组织中个不同基因的表达水平其中包含了个乳腺癌相关基因和个参考基因检测结束根据计算公式得出RS(风险分数)。即有相应的判断标准进行指导:()RS复发风险较低请谨慎选择化疗()RS复发风险为中等在考虑是否化疗时必须结合其他临床因素()RS复发风险较高化疗获益较大。*希望接受降低风险治疗且期望寿命ge年基线评估风险降低的干预随访临床试验或他莫西芬临床试验或他莫西芬或雷洛昔芬或依西美坦作为临床指标根据NCCN指南妇女乳腺癌筛查和诊断监测乳腺癌的风险增加年度妇科评估(完整的子宫)  如果有白内障或视力问题进行眼科测试当使用他莫西芬或雷洛昔芬治疗时进行管理(见BRISK)乳房筛查正常异常见NCCN指南乳腺癌筛查和诊断期望进行乳腺切除术期望进行双侧输卵管卵巢切除术(仅限已知或强烈怀疑BRCA基因突变的)双边输卵管卵巢切除术并腹膜洗液。病理评估应该包括卵巢和输卵管的切片观察。双边全乳切除plusmn重建风险降低试剂基本的妇产科评估(对于子宫功能完整的女性)基础的骨密度评估(对于绝经后女性绝经前绝经后VersionNCCN临床实践指南:降低乳腺癌风险*CYPD基因型检测不推荐女性考虑它莫西芬。雌激素受体阳性患者疗效较好()阴性患者疗效差()。为雌激素的部分激动剂具有雌激素样作用但强度仅为雌二醇的。芳香化酶抑制剂:是目前乳癌内分泌治疗研究最活跃的部分绝经后妇女

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